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技术支持

关于杂质你真的了解吗

发布时间:2021-05-21   点击次数:446次

一、前言

1. 杂质的定义 :任何影响药物纯度的物质统称为杂质,但需要注意的是原料药中不属于活性成分的任何成分,制剂中不属于活性成分或辅料的任何成分。

2. 杂质的来源

原料药中杂质的来源:合成工艺(试剂、溶剂、催化剂、中间体、副产物、副反应产物等) ;生产器具、生产设备(生产器具、生产设备中的成分及其降解产物等) ;生产环境(通过GMP控制) ;包装材料或包装容器(浸出物等) ;运输及储存(降解产物等)

制剂中杂质的来源 : 处方(原料药引入的杂质、辅料引入的杂质、主辅料相互作用产生的加合物等) ; 制剂工艺(制粒、压片工艺,过滤、灭菌工艺,熔融挤出等) ;生产器具、生产设备(生产器具、生产设备中的成分及其降解产物等) ;生产环境(通过GMP控制) ;包装材料和包装容器(浸出物、浸出物与处方成分的反应物等) ;运输及储存(降解产物等)

3. 杂质的分类

有机杂质 :非挥发性(合成物料、中间体、副产物、副反应产物、聚合物、异构体,有机包 装材料的寡聚物、添加剂等) ;挥发性:(溶剂、试剂、有机包装材料的单体等)

无机杂质 :元素杂质(催化剂,生产器具、生产设备、无机包装材料的组成成分或有机包装 材料中的添加剂成分等) 无机盐:无机试剂等。有关物质 ;残留溶剂 ;元素杂质 ; 基因毒性杂质。工艺杂质 ;异构体 ;降解产物 ; 加合物 ;浸出物;析出物;迁移物。

4. 杂质研究的重要性

杂质是药物(原料药和制剂)的关键质量属性,是药物研究(质量、安全性) 的重要内容,也是药物评价重点关注的内容。

杂质研究分布在药物研发的各个环节(所用物料、中间体、原料药、处方前 研究-原辅料质量评估和处方设计及其优化、制剂工艺、稳定性、相容性、包 装完整性等)。

杂质研究贯穿于药品的整个生命周期(开发优化工艺、设计优化处方、安全 性、原辅料质量控制、生产过程控制、生产质量检验、上市后稳定性、产品质 量回顾性分析,以及变更管理等)。

5. 杂质研究的目的

杂质研究的目的就是通过对所用物料及终产品(API、制剂)中杂质的研究, 以及对生产过程中杂质的产生、转化或清除过程研究,了解药品质量风险的 过程,为优化、确认处方、工艺、包装、贮藏条件提供支持性信息,并据此 建立药品质量全过程管理计划及杂质的控制策略 ——揭示产品的质量,了解产品的质量风险,实现对杂质全过程风险管理。

二、杂质研究的思路

1. 杂质分析及毒性评估

杂质分析 :现实存在的杂质、可能出现的杂质、潜在的杂质 ;各杂质的来源、转化、消除的路径,并做简要说明

杂质毒性评估 :根据各杂质的结构评估其毒性,特别是要评估其是否具有警示性结构或 可能具有致癌性、致突变性、生殖毒性等,并简要说明依据 杂质分析及毒性评估建议列表论述 (不同类别的杂质可以分别列表)

杂质分析 :杂质的来源——工艺路线(起始物料、试剂、溶剂、催化剂、中间体、副产物、副反应产物等), 结构特征(反应性、稳定性等),所用辅料(辅料引入的杂质、主辅料形成的加合物等),设 备(可能引入的成分)、包装材料或容器(浸出物、浸出物与处方成分的反应物等),实际检 出的、有可能出现的、潜在的 。

杂质的转化——根据结构特征、工艺路线,论述现实存在的和可能的转化产物(持续存在的杂质 也要说明)

杂质的清除——根据杂质的性质(溶解性、反应性、挥发性及稳定性等),论述杂质的清除路径 及清除效率

杂质毒性评估 :结构特征(警示性结构-M7、1类和2类溶剂、1类和2类元素等)

2. 根据杂质的性质选择适宜的分析方法

非挥发性有机杂质(HPLC、UPLC、IC等及联机技术); 挥发性有机杂质(GC等,及联机技术);元素杂质(ICP、AAS等,及联机技术)。

注意:根据杂质的毒性及限度要求选择灵敏度符合要求的分析方法

3. 针对不同的方法进行方法学验证

专属性、灵敏度(检测限、定量限)、准确度、线性及范围、精密度、耐用性等

4. 制定合理的杂质限度

安全性(工艺路线的安全性及工艺对杂质的清除能力,杂质的水平应经过安全性确认);工艺的稳定性及批分析结果的统计分析 ;稳定性数据 ;分析方法的误差。

5. 建立杂质的控制策略

何时控制?物料控制 ,中间过程控制(工艺参数、IPC、中间体),终产品控制(原料药、制剂)

如何控制(控制的指标及控制的水平)? 原辅料的选择及质量控制 ,包装材料或容器的选择及质量控制,生产器具的选择和设备的确认 ,中间体的质量控制 ,终产品的质量控制,上市后产品质量回顾性分析和安全性监测。

杂质研究及控制的逻辑

基于对原料药合成物料的理化特性、合成工艺、降解途径,以及原料药 的理化特性、合成工艺、所用设备、降解途径、包装材料等的研究和理解;

基于对制剂所用辅料的性质、制剂的处方工艺、所用设备、包装材料等 的研究和理解 ---通过分析评估、设计试验获得工艺各步骤杂质的产生、转化及/或清除 的数据 ;

制定杂质的控制计划(每步工序需控制的物料的杂质种类及水平,质控 前移,全过程风险管理)

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